Come il
fenotipo autistico è indotto da 17 geni
DIANE RICHMOND
NOTE E
NOTIZIE - Anno XXII – 07 giugno 2025.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il
cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La diagnosi di disturbi
dello spettro dell’autismo (ASD, da autism
spectrum disorders) rimane ancorata ai criteri clinici
che individuano tre blocchi di sintomi sviluppati intorno a questi tre tratti:
1) problemi relativi allo sviluppo delle abilità comunicative; 2) deficit gravi
e stabili nell’interazione sociale; 3) la presenza di comportamenti ripetitivi,
rigidi e stereotipati. L’esperienza ha suggerito una serie di distinzioni
nell’ambito dei disturbi pervasivi dello sviluppo, cui appartengono gli ASD, ma
non tutti i criteri alla base di queste distinzioni sono condivisi: ad esempio
la ripartizione nosografica del DSM-5 non è seguita in molti manuali di
neuropediatria, neuropsichiatria infantile e pediatria, perché la realtà
sottostante le manifestazioni cliniche è eterogenea in termini comportamentali,
neurobiologici e genetici; anche se le ragioni di queste differenze non sono
ancora bene conosciute.
Cause eziologiche diverse potrebbero
avviare processi patogenetici distinti e poi confluenti nello sviluppo dei
sintomi: fin dalla fondazione, la nostra società scientifica ha attratto
l’attenzione su questo punto e sulla ricerca in grado di far luce su aspetti
ancora in gran parte oscuri, quali quelli che determinano gli effetti prodotti
da quelle cause ipotetiche ed epidemiologiche che chiamiamo “fattori di
rischio”. Le “cause eziologiche diverse” in molti casi sono semplicemente geni
diversi o, meglio, mutazioni in geni differenti: La genetica degli ASD è
complessa, eterogenea e, in molti casi indagati sperimentalmente, è risultata
poligenica.
Si è discusso molto in
passato del ruolo dell’epistasi (interazione gene-gene) e dell’emergenesi
(interazioni sinergiche), ma molti punti rimangono oscuri. Un fatto è certo: il
ruolo della genetica è fondamentale, e il maggior fattore di rischio per lo
sviluppo di un ASD è quello genetico. La sfida della ricerca è comprendere come
un’alterazione genetica influisca sullo sviluppo neurale e, conseguentemente,
sulle funzioni dell’encefalo dei bambini portatori di mutazioni associate al
rischio autistico.
Mary E. S. Capps e un team di colleghi del Dipartimento di
Neurobiologia dell’Università dell’Alabama, sfruttando le proprietà uniche
delle larve di Danio rerio, hanno definito gli esiti funzionali e
molecolari degli ortologhi mutanti di
17 geni che accrescono il rischio di ASD.
(Capps M. E. S. et al, Disrupted
diencephalon development and neuropeptidergic
pathways in zebrafish with autism-risk mutations. Proceedings of the National Academy of Sciences USA – Epub
ahead of print doi: 10.1073/pnas.2402557122, June 3, 2025).
La provenienza degli autori è la seguente: University of
Alabama at Birmingham Heersink
School of Medicine, Birmingham, AL (USA).
Centinaia di mutazioni umane sono state associate a
rischio di autismo e disturbi correlati (disturbo di Asperger, disturbo di Rett, PDD-NOS, CDD, ecc.), ma le funzioni di molti di
questi geni mutati durante lo sviluppo del sistema nervoso dei vertebrati non
sono chiare. Tra i mutanti studiati da Mary Capps e
colleghi, un sottoinsieme presentava riduzione dell’interazione sociale, schemi
di attività cerebrale sovrapponibili, differenze nelle dimensioni del cervello
e alterata espressione dei neuropeptidi. I ricercatori hanno cercato di
comprendere i processi regolati da questi 17 geni di alto rischio autistico e
stabilire fenotipi, in un modello ricavato dallo studio.
A questo scopo hanno generato 27 mutanti di Danio rerio con mutazioni che si presume determinino il troncamento di
proteine o varianti missense
corrispondenti ad alleli di alto rischio di autismo di 17 geni umani. I
ricercatori hanno provveduto all’osservazione di variazioni comportamentali in
condizioni di base o provocate da stimoli, allo stadio larvale del pesciolino
striato; e poi, nei piccoli pesci in età giovanile, hanno valutato e studiato
le differenze nel comportamento sociale.
Lo studio mediante metodi di
imaging, applicati secondo tecniche per visualizzare l’attività
neurofunzionale dell’intero cervello, ha rivelato una mappa di attività per
mutazioni nei geni non correlati tra loro, kmt5b e hdlbpa,
definita da accresciuta attività principalmente nel talamo e nel mesencefalo.
Le mutazioni di 7 dei 17
geni di rischio per ASD determinavano differenze sostanziali delle dimensioni
del cervello, localizzate al diencefalo in 3 casi e più diffuse in molti altri.
Usando il sequenziamento RNA, i ricercatori sono stati in grado di definire i responsabili
molecolari dei fenotipi osservati per 3 mutanti, identificando
alterazioni elegibili a target specifici nella segnalazione
neuropeptidica, nella maturazione neuronica e nella proliferazione
cellulare.
Questo quadro multimodale
identifica regioni cerebrali, tipi cellulari e vie molecolari che possono
contribuire alla suscettibilità ai disturbi dello spettro dell’autismo.
L’autrice della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle
recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Diane Richmond
BM&L-07 giugno 2025
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